LA PATOLOGIA

Introduzione

Le neoplasie timiche sono un gruppo eterogeneo di tumori che originano dal Timo, un piccolo organo linfoepiteliale che si trova nel mediastino anteriore, ovvero nella regione toracica tra lo sterno e i grandi vasi che originano dal cuore. Il timo è un organo deposto allo sviluppo dei linfociti T ed è maggiormente sviluppato nell’infanzia. Le neoplasie timiche sono estremamente rare e la gestione di questi tumori deve avvenire in centri ad alto volume con professionisti esperti.

 

Statistica/epidemiologia

I tumori timici sono tumori rari e colpiscono 1,5 soggetti su un milione all’anno, sebbene rappresentano le neoplasie più frequenti del mediastino anteriore.

L’età media d’insorgenza va dai 50 ai 60 anni, molto raramente sono colpiti bambini o anziani. Non c’è differenza d’incidenza tra i due sessi, sebbene i timomi siano più frequenti tra le donne e i carcinomi timici tra gli uomini.

Le neoplasie timiche più frequenti sono i timomi e i carcinomi timici.

I timomi sono più frequenti e rappresentano circa il 90% delle neoplasie timiche. Hanno un comportamento più indolente rispetto ai carcinomi timici e sebbene possano essere localmente invasive, con interessamento di pleura e polmone, raramente provocano metastasi linfonodali a distanza. Essi si caratterizzano per una morfologia più simile alle cellule epiteliali di origine e si suddividono in A, AB, B1, B2, B3 in base alle caratteristiche morfologiche, che corrispondono anche ad una diversa e crescente aggressività della neoplasia stessa. La corretta diagnosi da parte di un anatomopatologo esperto è fondamentale per un corretto inquadramento terapeutico.

I carcinomi timici rappresentano circa il 5-10% delle neoplasie timiche e si caratterizzano per una maggiore aggressività, con capacità di sviluppare metastasi linfonodali e metastasi a distanza.

Il tasso di sopravvivenza mediano a 5 anni dei timomi è del 90% circa per i timomi e del 55% circa per i carcinomi timici.

 

Fattori rischio

Non sono noti fattori di rischio ambientali e/o infettivi per lo sviluppo di neoplasie timiche. In letteratura sono raramente riportate associazioni tra lo sviluppo di timoma e pregresso trattamento radioterapico, trapianto di organi solidi e immunosoppressione, tra l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana. È stata riportata una maggiore incidenza di carcinoidi timici nei pazienti affetti da neoplasie endocrine multiple1 (MEN1). È stata inoltre osservata un’associazione tra timomi e successivo sviluppo di neoplasie ematologiche (in particolare linfoma a grandi cellule B e leucemia) e di un ampio spettro di tumori solidi (stomaco, pancreas, colon e tiroide), non è tuttavia conosciuta la causa di questa relazione.

 

Sintomi e segnali (malattie autoimmuni?)

È stato stimato che circa il 30% delle neoplasie timiche non provoca sintomi ed è diagnosticata accidentalmente in corso di esami strumentali eseguiti per altre ragioni. Qualora siano presenti sintomi, questi possono essere legati all’effetto massa o a sostanze rilasciate dal tumore stesso.

L’interessamento per compressione o infiltrazione delle strutture circostanti può provare una serie di sintomi aspecifici come:

  • dolore o senso di oppressione toracica
  • stanchezza
  • tosse persistente
  • difficoltà a respirare (dispnea)
  • difficoltà a parlare (disfonia) per interessamento del nervo ricorrente.

La produzione di sostanza da parte del tumore, che colpisce circa un terzo dei pazienti affetti da timoma, può provocare sindromi paraneoplastiche tra le più frequenti:

  • Miastenia Gravis, che colpisce circa il 30% dei pazienti con timoma soprattutto di tipo B1, B2 e B3, si caratterizza per la produzione di anticorpi antiacetilcolina che impediscono la normale funzionalità della muscolatura. La miastenia si caratterizza per una progressiva debolezza muscolare che si può manifestare inizialmente con ptosi palpebrale, faticabilità ai movimenti fino a una vera e propria difficoltà respiratoria. È importante pertanto una valutazione neurologica per i pazienti affetti da timoma.
  • Aplasia Eritroide pura, che colpisce circa il 5% dei pazienti con timoma soprattutto di tipo A, si manifesta con una grave anemia dovuta alla progressiva perdita dei precursori dei globuli rossi.
  • Ipogammaglobulinemia, che colpisce il 3-5 % dei pazienti con timoma soprattutto di tipo A, si caratterizza per la mancata produzione di anticorpi.

Diagnosi

In caso di sospetta neoplasia timica, gli alcuni esami strumentali come la TC, o in caso di necessità di approfondimento RM e/o PET, sono necessari per determinare le caratteristiche della massa mediastinica come le dimensioni, la forma, i rapporti che contrae con le strutture contigue e l’eventuale coinvolgimento di altri organi.

Per una corretta definizione diagnostica è necessaria una diagnosi istologica, in altre parole la diagnosi avviene attraverso l’analisi di un campione di tessuto.

In caso di una massa con caratteristiche sospette per neoplasia timica e completamente asportabile, la diagnosi è eseguita con l’asportazione completa della lesione. In caso di neoplasia non radicalmente resecabile, il campione di tessuto è ottenuto tramite l’esecuzione di un’ago-biopsia TC-guidata o una biopsia chirurgica. Il materiale ottenuto dovrà poi essere analizzato da anatomopatologi esperti, per una corretta definizione diagnostica, al fine di impostare il corretto iter terapeutico.

 

Stadi malattia

Lo stadio di malattia serve a definire la grandezza del tumore e la sua estensione all’interno dell’organismo.  La corretta definizione dello stadio di malattia è fondamentale perché da esso dipendono la prognosi e la corretta definizione dell’iter terapeutico. Infatti, se il tumore è confinato ad una sola sede ed è di piccole dimensioni, un trattamento locale come la chirurgia o la radioterapia può risultare curativo. Nel caso in cui il tumore si è esteso ad altre sedi, occorre invece ricorrere a trattamenti sistemici, come la chemioterapia, in grado di agire su tutto il corpo.

Il sistema di stadiazione fin’ora più utilizzato è il Sistema di stadiazione Masaoka-Koga, un sistema patologico chirurgico, ovvero che è valutabile solo dopo resezione chirurgica del tumore. Il Masaoka-Koga è un sistema correlato con sopravvivenza globale (OS) (tabella 1).

Tabella 1: sistema Masaoka-Koga

 

Stadio Masaoka-Koga Criteri diagnostici Sopravvivenza a 10 anni
I Tumore microscopicamente e macroscopicamente incapsulato 84%
IIA Invasione microscopica della capsula 83%
IIB Invasione macroscopica del grasso adiposo circostante o aderenza senza invasione della pleura o del peritoneo 83%
III Invasione degli organi limitrofi (pericardio, grossi vasi etc) 70%
IVA Metastasi pleuriche e pericardiche 42%
IVB Metastasi linfonodali o metastasi a distanza 53%

 

L’International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) insieme a l’International Thymic Malignancy Interest Group (ITMIG), ha recentemente proposto un metodo basato sul sistema di stadiazione Tumour–Node–Metastasis (TNM),  che potrebbe nel prossimo futuro essere il sistema di stadiazione di riferimento (tabelle 2-3).

 

Tabella 2: classificazione TNM

 

Parametro Descrizione
Tx Tumore primitivo non può essere determinato
T0 Non evidenza di tumore primitivo
T1 Tumore primitivo che non invade o invade la capsula senza infiltrazione degli organi limitrofi
T2 Tumore che invade direttamente il pericardio
T3 Tumore che invade direttamente uno dei seguenti organi polmone, vena brachiocefalica, vena cava superiore, nervo frenico, parete toracica, arteria o vene polmonari extra pericardio
T4 Tumore che invade direttamente uno dei seguenti organi: aorta (ascendente, arco o discendente), arteria polmonare intrapericardica, miocardio, trachea, esofago
Nx Metastasi linfonodali non può essere determinato
N0 Assenza di metastasi linfonodali
N1 Metastasi linfonodali del mediastino anteriore
N2 Metastasi linfonodali toraciche (sedi extra mediastino anteriore) e/o linfonodali del collo
Mx Non definibile la presenza di metastasi a distanza
M0 Assenza di metastasi a distanza
M1a Presenza di metastasi pleuriche o pericardiche
M1b Presenza di metastasi polmonari e/o a distanza

 

 

 

 

Tabella 3. Stadiazione TNM

 

Stadio
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
IIIA T3 N0 M0
IIIB T4 N0 M0
IVA Qualunque T N1 M0
Qualunque T N0/N1 M1a
IVB Qualunque T N2 M0/M1a
Qualunque T Qualunque N M1b

 

Follow-up

Dopo un trattamento curativo, il paziente viene giudicato guarito. Tuttavia come tutte le neoplasie maligne, anche i timomi e i carcinomi timici possono ripresentarsi in termini di recidiva locale, ovvero ripresentarsi nella zona da dove è originato e sottoposta a chirurgia e/o radioterapia o ripresentarsi con metastasi a distanza. Il paziente dovrà pertanto iniziare un programma di controlli negli anni successi al trattamento, per escludere una recidiva di malattia e monitorare e correggere eventuali effetti collaterali del trattamento.

Il programma di follow-up prevede:

  • TC torace dopo circa 3-4 mesi dall’intervento chirurgico, indipendentemente dallo stadio e dalla neoplasia timica asportata.
  • TC torace annuale per i primi 5 anni e successivamente ogni 2 anni per i pazienti affetti da timoma in stadio I-II radicalmente operati (può essere valutata un’intensificazione nei primi due anni con TC semestrale).
  • TC semestrale per i primi 2 anni e poi annuale per i pazienti affetti da timoma in Stadio III-IV, in tutti i pazienti con carcinoma timico, in tutti i casi di chirurgia non radicale (R1: residuo microscopico, R2: residuo macroscopico). In alcuni casi a giudizio del medico, i controlli possono essere intensificati.

Il follow-up dovrebbe durare dai 10 ai 15 anni a seconda del giudizio del medico.

 

Cosa chiedere al medico

1- Revisione dei vetrini da parte di un centro di anatomia patologica ad alto volume.

È importante assicurarsi, per una corretta diagnosi e quindi per la definizione del corretto iter diagnostico-terapeutico, che il tessuto istologico sia analizzato da anatomo-patologi esperti sulle neoplasie timiche.

2- Quali sono le opzioni terapeutiche

Poiché le neoplasie timiche sono molto rare, è opportuno che il paziente sia gestito da un team multidisciplinare di esperti, che consenta di definire il più corretto iter terapeutico integrando le varie opzioni. Il trattamento delle neoplasie timiche dipende dallo stadio di malattia, dalle caratteristiche istologiche e dalle condizioni cliniche generali e comorbidità del paziente. Le strategie terapeutiche sono la chirurgia, la radioterapia e la terapia sistemica, principalmente chemioterapia.

In caso di stadio I-II ldi Masaoka-Koga a chirurgia deve essere il trattamento di scelta. La radioterapia può essere presa in considerazione in caso di non operabilità del paziente o di resezioni chirurgiche non radicali (R1-R2 residuo microscopico o macroscopico di malattia).

In caso di stadio III di Masaoka-Koga, la gestione integrata e multidisciplinare è fondamentale. In base all’estensione di malattia può essere presa in considerazione l’opzione chirurgica seguita da radioterapia e chemio-radioterapia per i carcinomi timici, oppure prevedere una terapia di induzione con chemioterpia o chemioradioterapia per rivalutare in base alla risposta al trattamento l’opzione chirurgica.

In caso di stadio IV di Masaoka-Koga, ovvero con malattia disseminata, la terapia di scelta è la chemioterapia. Per i timomi l’opzione di scelta è una combinazione a base di antracicline (Es schema CAP: cisplatino, doxorubicina e ciclofosfamide) mentre per i carcinomi timici è importante ricevere uno schema a base di platino (Es. pacltaxel e carboplatino).

In caso di recidiva di malattia, numerosi chemioterapici possono essere presi in considerazione. Utile valutare anche trial clinici che consentono di poter ricevere nuovi farmaci, altrimenti non disponibili.

3- Trial clinici.

Le neoplasie timiche sono tumori molto rari con numerose opzioni terapeutiche ma con limitate evidenze scientifiche. È importante valutare l’opportunità di utilizzare farmaci promettenti, disponibili in trial clinici.

4- Quanto durano i trattamenti chemioterapici.

Normalmente dopo 3-4 cicli di chemioterapia il paziente viene sottoposto a rivalutazione strumentale per decidere il prosieguo della terapia.

 

Trial clinici

Gli studi clinici fanno parte del processo di ricerca sul cancro. Gli studi clinici sono fatti per scoprire se nuovi trattamenti contro il cancro sono sicuri ed efficaci o migliori rispetto al trattamento standard. Molti dei trattamenti standard di oggi per il cancro si basano su precedenti studi clinici. I pazienti che partecipano a una sperimentazione clinica possono ricevere il trattamento standard o essere tra i primi a ricevere un nuovo trattamento. Per il paziente il trial clinico rappresenta l’opportunità di avere accesso a modalità innovative di trattamento (Es. nuovi farmaci), altrimenti non disponibili nella pratica clinica. Inoltre i pazienti che prendono parte a studi clinici contribuiscono anche a migliorare il modo in cui il cancro verrà trattato in futuro. Anche quando le sperimentazioni cliniche non portano a nuovi trattamenti efficaci, spesso rispondono a domande importanti e aiutano a portare avanti la ricerca.

Attualmente, in Italia sono disponibili i seguenti trial clinici per i pazienti affetti da timoma o carcinoma timico:

  • Resound: studio di fase II che ha l’obiettivo di determinare l’attività del Regorafenib nei pazienti affetti da timoma B2, B3 o carcinoma timico in stadio IV, a progressione dopo una prima linea di terapia.

 

 

Ultime ricerche

Ultimamente, opzioni alternative stanno emergendo, inclusi agenti mirati basati su recenti dati molecolari, anti-angiogenici e inibitori di inibitori del checkpoint immunitario.

  • mTOR è una proteina tirosin-chinasica che regola la crescita, la proliferazione, la motilità e la sopravvivenza delle cellule e un potenziale target nelle neoplasie timiche. Un recente studio di fase II ha dimostrato attività di everolimus in 35 pazienti pretrattati con neoplasia timica, riportando stabilità di malattia in 21 pazienti e risposta completa in 1 paziente. Everolimus rappresenta pertanto un’opzione terapeutica nei pazienti refrattari alle opzioni terapeutiche disponibili ma può essere richiesto solo come farmaco off-label.
  • Kit è una proteina di membrana che regola la crescita, la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule. L’iperpressione è presente in circa il 90% delle neoplasie timiche, mentre la mutazione del gene è presente solo nel 9%. Uno studio di fase II ha dimostrato assenza di attività di imatinib mesilato, inibitore di Kit, in assenza di mutazione del gene. Imatinib rappresenta pertanto un’opzione terapuetica per i pazienti affetti da carcinoma timico, refrattario alle opzioni terapeutiche disponibili, ma può essere richiesto solo come farmaco off-label in presenza di mutazione attivante di c-Kit.
  • I recettori per la somatostatina, la cui espressione è valutabile attraverso specifici esami strumentali, la PET con 68Ga o l’octreoscan, sono proteine di membrana deputate a numerose funzioni tra cui la proliferazione cellulare. Gli analoghi della somatostatina (SSa), in associazione a cortisonici, sono stati valutati in due studi di fase II condotti in pazienti con tumori timici che esprimevano i recettori della somatostatina, presentando una risposta nel 30-37% dei pazienti. SSa possono pertanto rappresentare un’opzione terapeutica per i pazienti con timomi (nessuna risposta è stata riportata nei carcinomi), che esprimono i recettori della somatostatina nelle linee successive di trattamento, o nei pazienti non ammissibili a ricevere agenti citotossici e con lesioni a crescita lenta.
  • PI3K è una complessa famiglia di enzimi che svolge numerose funzioni tra cui il controllo della proliferazione cellulare. Le mutazioni del pathway di PI3K sono state descritte principalmente nel carcinoma timico. Sono pertanto in corso due studi con inibitori di PI3K, uno di fase II con buparlisib (clinicaltrials.gov ID NCT02220855) e un altro basket trial sui tumori PI3K-mutanti con TAS-117 (clinicaltrials.gov ID NCT03017521). Questi trials non sono attivi in Italia.
  • SRC è una famiglia di tirosin-chinasi che svolgono un ruolo cruciale nello sviluppo dei timociti. Uno studio di fase II ha valutato saracatinib (AZD0530), un inibitore, in pazienti con neoplasie timiche avanzate pretrattate. Tuttavia lo studio è stato interrotto a causa della mancanza dimostrazione di attività clinica.
  • Le cicline (CKD) sono proteine coinvolte nel ciclo cellulare. Milciclib maleato è un potente inibitore orale del CDK2 / ciclina. Attualmente, due studi di fase II (clinicaltrials.gov NCT01011439 e NCT01301391) che stanno studiando l’attività di questo farmaco in pazienti pretrattati con tumori timici avanzati sono in corso. All’ASCO del 2014, dati preliminari sono stati presentati per quanto riguarda i pazienti pretrattati mostrando attività del farmaco con un profilo di tossicità moderato.
  • Il recettore del fattore di crescita-1 insulino-simile (IGF1R) è un recettore transmembrana che svolge ruoli in più processi legati all’oncogenesi. L’iperespressione di IGF1R è risultata più frequente nei carcinomi timici (86%) rispetto ai timomi (43%). Cixutumumab è un anticorpo monoclonale diretto verso IGF-1R, ed è stato valutato in uno studio di fase II in neoplasie del timo avanzate, mostrando una modesta attività (nella coorte di 37 pazienti con timoma, cinque hanno riportato una risposta parziale e 28 una stabilità di malattia; nella coorte di 12 pazienti con carcinoma timico, nessuna risposta è stata osservata e cinque pazienti avevano una malattia stabile), ma elevata tossicità.
  • Gli istoni sono proteine della cromatina, che svolgono un ruolo importante nell’espressione genica. Belinostat è un inibitore dell’istone deacetilasi (HDAC). Belinostat da solo o in combinazione con chemioterapia è stato valutato in 67 pazienti con neoplasie timiche in due studi di fase II. Lo studio NCI_8174 era condotto in 41 pazienti con tumori pretrattati. Complessivamente, due (5%) pazienti con timoma hanno sperimentato una risposta parziale e 25 (61%) hanno avuto una stabilità di malattia. Studio NCI_8602 è uno studio di fase I / II condotto con Belinostat in combinazione con cisplatino, doxorubicina e ciclofosfamide (PAC) nel trattamento di prima linea. Tra i 26 pazienti arruolati, dieci (38%) pazienti avevano risposta parziale e 14 (56%) stabilità di malattia. Ulteriori indagini saranno necessarie per definire il ruolo di tale farmaco.
  • L’angiogenesi è un processo che porta alla riparazione e alla formazione di nuovi vasi, indispensabili alla crescita tumorale. Le molecole pro-angiogeniche più potenti sono i fattori di crescita endoteliale e relativi recettori (VEGF, VEGFR) e il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine recettori (PDGFR). VEGF-A e VEGFR-1 e -2 sono iperespressi nei timomi e nei carcinomi timici e si correlano con invasione tumorale, istologia aggressiva (B2, B3 vs altri) e stadio clinico. Uno studio di fase II ha dimostrato l’attività di sunitinib in termini di risposta e controllo della malattianei tumori timici senza mutazione di c-KIT, compresi i carcinomi timici (ORR 26%; DCR 91%) e, in misura minore, timoma (ORR 6%; DCR. Il sunitinib rappresenta quindi un’opzione come trattamento di seconda linea o linee successive per pazienti con carcinomi timici avanzati, indipendentemente dallo stato del KIT, ed è stato recentemente inserito nella Gazzetta Ufficiale e pertanto prescrivibile in Italia.

Lucitanib è un potente inibitore selettivo orale di VEGFR, PDGFR recettori del fattore di crescita dei fibroblasti, che è stato valutato in uno studio di fase Ib arruolando 15 pazienti con timoma (n = 3) o carcinoma timico (n = 12). La risposta è stata osservata in due pazienti e in una malattia stabile in 11 pazienti. Studi ulteriori sono necessari per determinare il ruolo di tale farmaco nel trattamento delle neoplasie timiche. Ulteriori molecole ad azione antiangiogenetica come il Regorafenib, il ramucirumab sono in corso di studio.

  • Il sistema immunitario sembra avere un ruolo importante nell’oncogenesi e nella progressione dei tumori timici. Uno studio di fase II con pembrolizumab, farmaco diretto verso il PD-1, un importante immunocheck-point che va ad inibire i linfociti T, è attualmente in corso in pazienti con neoplasie timicche (clinicaltrials.gov ID: NCT02364076). I dati di un altro studio di fase II, multicentrico sono stati presentati all’ASCO 2017, mostrando tassi di risposta e stabilità di malattia rispettivamente del 24 e il 55%, con una sopravvivenza libera da progressione che va da 6,1 a 9,0 mesi nei carcinomi timici e timomi, rispettivamente.

È in corso inoltre uno studio di fase I con avelumab, un anti-PDL1

(clinicaltrials.gov ID:NCT03076554), dati preliminari di questo studio sono stati riportati su otto pazienti arruolati; due su otto pazienti con timoma aveva una risposta parziale di malattia e due una stabilità di malattia.

La European Organization for Research  e il Treatment of Cancer and the European Thoracic Oncology platform stanno iniziando uno studio multicentrico, di fase II – lo studio NIVOTHYM – per valutare l’attività di nivolumab da solo o in combinazione con ipilimumab in pazienti con timoma di tipo B3 avanzato e refrattario e pazienti con carcinoma timico (clinicaltrials.gov ID:NCT03134118).

Tossicità autoimmune è stata riportata in tutti gli studi, con tassi leggermente più alti rispetto ai pazienti affetti da altri tipi di tumore.